Астенический синдром в контексте пандемии COVID-19
Статья посвящена актуальным проблемам астении в период пандемии новой коронавирусной инфекции. Рассмотрены патогенетические механизмы формирования астении в остром периоде, а также приведены потенциальные механизмы и факторы, влияющие на формирование поствирусной астении после перенесенной инфекции COVID-19. Предлагается биопсихосоциальный подход к патогенезу и лечению поствирусной астении. В заключении рассматриваются факторы, способствующие формированию карантинной астении и методы ее терапии.
Ю. Д. Воробьева, ассистент кафедры неврологии в ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) — I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov Unversity).
Г. М. Дюкова, проф. кафедры неврологии в ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) — I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov Unversity), в. н. с. неврологического отделения в Московском Клиническом Научном центре им. С.С. Логинова — S.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Centre.
The article is devoted to the current problems of fatigue during the new coronavirus infection pandemic. The pathogenetic mechanisms of fatigue in the acute period of infection are considered, as well as potential mechanisms and factors influencing post-viral fatigue development after COVID-19 infection. A biopsychosocial approach to the pathogenesis and treatment of post-viral fatigue is proposed. In conclusion, the factors contributing to quarantine fatigue development and methods of its therapy are considered.
Vorobyeva Y.D. https://orcid.org/0000-0001-9250-8220
Diukova G.M. https://orcid.org/0000-0001-9805-1022
Астенический синдром
Астения переводится с древнегреческого как бессилие или отсутствие сил [1].
Астения определяется как снижение физических функций, связанных с длительными физическими и/или умственными нагрузками, в то время как «усталость» указывает на состояние, при котором мозг распознает снижение физических функций.
В контексте данной статьи имеет значение астения в виде патологической утомляемости, то есть возникающей без нагрузки и не проходящей после отдыха [2]. В клиническом смысле астения проявляется не только усталостью, но целым рядом разнообразных жалоб и признаков. Их спектр достаточно широк и включает [2]:
- когнитивные симптомы: нарушение внимания, рассеянность, снижение памяти;
- широкий спектр болевых расстройств: цефалгии, кардиалгии, абдоминалгии, дорсалгии;
- вегетативную дисфункцию: тахикардия, гипервентиляционные расстройства, гипергидроз;
- эмоциональные расстройства: чувство внутреннего напряжения, тревожность, лабильность или снижение настроения;
- мотивационные и обменно-эндокринные расстройства: диссомнии, снижение либидо, изменения аппетита, похудание, отечность, дисменорея;
- гиперестезии: повышенная чувствительность к свету и звуку.
Согласно современным представлениям, астения — это мотивационный феномен т.е. сигнал организму к снижению активности в ответ на реальную, потенциальную или воображаемую угрозу истощения энергии. Важно подчеркнуть возникновение астении до реального исчерпания ресурсов. Таким образом, выявляется роль астении как одной из сигнальных систем организма. В этом ключе ее можно сравнить с болью, также являющуюся предупреждающим сигналом [3]. Как боль дает нам понять о наличии или потенциальной угрозе травмы, так и астения призвана сигнализировать о потенциальной угрозе. В контексте инфекционного варианта астении это становится особенно явно.
В целом, астению можно разделить на три большие категории: первичная, вторичная и реактивная. К реактивной астении относится астения крайнего психического или физического истощения, проходящая после должного отдыха. К первичной астении относится получивший в последнее время широкую известность синдром хронической усталости, о котором речь пойдет ниже. К категории вторичной относятся астении, возникающие на фоне различных соматических заболеваний от инфекционных до онкологических.
Астения в острый период инфекции COVID-19
В контексте острой инфекции COVID-19 астению можно рассматривать с нескольких позиций. Во-первых, астения может быть первым и единственным симптомом легких форм, согласно нашим собственным наблюдениям, а также данным университета Гарвард [4]. Таким образом, в данном случае астения является предупреждающим симптомом о произошедшей вирусной инвазии.
Во-вторых, астения наблюдается в дебюте заболевания и является важным симптомом клинически манифестного периода. Согласно различным данным, как отечественным, так и зарубежным, астения встречается в 44-70% случаев инфекции COVD-19 [5, 6]. Согласно исследованию, проведенному в Европе среди 1420 пациентов, усталость статистически значимо чаще наблюдалась у женщин и пожилых людей [7]. При легких и среднетяжелых формах астения чаще встречается в дебюте заболевания вместе с различными болевыми симптомами, а затем при нарастании симптоматики сменяется кашлем и одышкой [7], что также согласуется с представлениями об астении как о сигнальной системе.
В последнее время проблема астении вызывает интерес мирового научного сообщества, проводится множество исследований механизмов ее возникновения при различных патологиях, в том числе при инфекционных заболеваниях, онкологии [8, 9] и аутоиммунных заболеваниях [10]. Несмотря на разную этиологию астении (метаболическую, токсическую или инфекционную), в реализации проявлений ключевая роль принадлежит цитокинам [8, 9, 10, 11, 12].
Цитокины — это гормоноподобные молекулы, являющиеся полипептидами. Они могут продуцироваться любыми ядерсодержащими клетками и играют роль эндогенных медиаторов. Действие их реализуется через высокоспецифические рецепторы на мембране клетки-мишени. Они могут оказывать влияние как на близлежащие клетки, так и дистанционно, выходя в системный кровоток.
Цитокины можно разделить на несколько «семейств»: интерлейкины (в настоящее время известно 23 интерлейкина: IL-1 — IL-23), интерфероны (α,β,ω — I тип; γ — II тип), опухоленекротизирующие факторы (TNF-α и другие) трансформирующие факторы роста, хемокины, факторы роста и дифференцировки T- и B-лимфоцитов, факторы роста гемопоэтических клеток [12]. Основными функциями цитокинов является: регуляция эмбриогенеза, закладки и развития органов иммунной системы, регуляция нормального кроветворения, регуляция процессов восстановления поврежденных тканей и регуляция защитных реакций на местном и системном уровне, реализующаяся в том числе при вирусной инвазии, — наиболее важная в контексте вирусных инфекций.
Влияние цитокинов на астению подтверждается тем фактом, что пациенты, проходящие лечение от вирусного гепатита с использованием интерферона или других цитокинов, испытывают сильную усталость [13]. Однако поскольку различные цитокины часто совместно участвуют в реакциях, идентифицировать, какой цитокин играет центральную роль в возникновении или персистенции чувства усталости, выявить крайне сложно.
Механизм индукции ощущения усталости после вирусной инфекции недостаточно изучен. Ранее считалось, что ощущение усталости вызвано лихорадкой, однако, последние исследования моделей периферической инфекции, при которой возбудитель не проникает в центральную нервную систему, этого не подтверждают. Недавнее исследование модели вирусной инфекции на животных показало, что астения вызвана не лихорадкой, а воспалением мозговой ткани [11]. Периферическая вирусная инфекция вызывает продукцию провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL)-1β и/или противовирусных цитокинов, включая интерфероны (IFN), которые продуцируются путем активации Toll-подобных рецепторов (TLR) на периферии [8]. Считается, что периферически продуцируемые цитокины воздействуют на центральную нервную систему несколькими путями:
- через менингеальные макрофаги, эндотелиальные клетки головного мозга и периваскулярные микроглиальные клетки;
- через клетки в циркумвентрикулярных органах, таких как сосудистый орган терминальной пластинки и самое заднее поле (area postrema), у которых отсутствует функциональный гематоэнцефалический барьер;
- через блуждающие афферентные нервы, иннервирующие ядро одиночного пути ствола мозга, связанное катехоламинергическими волокнами с гипоталамусом, или через другие афферентные нервы, в том числе обонятельный за счет обратного аксонального транспорта.
Считается, что афферентная передача воспалительных сигналов вызывает активацию иммунологически чувствительных клеток, таких как микроглия, и экспрессию цитокинов в мозге [8].
Для исследования астении при вирусной инфекции используются животные модели, которым вводят внутрибрюшинно полирибоинозиновую: полирибоцитидиловую кислоту (поли I:C), синтетической двухцепочечной РНК для имитации вирусной инфекции [11]. Введенная кислота распознается Toll-подобным рецептором 3 (TLR3), который экспрессируется макрофагами, дендритными клетками и эпителиальными клетками кишечника на периферии. Активация TLR3 индуцирует выработку противовирусных интерферонов типа I и воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). Периферическая инъекция поли I:C подавляла произвольную активность в беговом колесе у крыс на протяжении недели после регресса лихорадки [11], что еще раз подчеркивает отсутствие прямой корреляции между лихорадкой и астенией. Инъекция также вызывала длительную активацию мРНК IFN-α в коре головного мозга, гиппокампе и гипоталамусе, тоже продолжавшуюся более недели [11]. IFN-α в мозге также модулирует серотонинергическую систему за счет увеличения количества переносчиков серотонина (5-HT), тем самым депонируя серотонин в астроцитах и снижая количество доступного серотонина в нейронах [14]. Наблюдения позволяют предположить, что продукция IFN-α индуцирует астеническое поведение путем подавления серотонинергической системы. При инъекции поли I:C у крыс отмечалось преходящее повышение температуры и длительное подавление спонтанной активности в течение нескольких дней. Ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), полностью предотвращал возникновение лихорадки, но не улучшал спонтанную активность, указывая на то, что подавление спонтанной активности не вызывалось каскадом арахидоновой кислоты, вызывающей лихорадку [11].
Согласно данным, полученным на лабораторных животных, поведение после вирусной инфекции контролирует баланс IL-1β и антагониста рецептора IL-1 (IL-1ra) [8]. Также было показано, что внутрижелудочковая инфузия нейтрализующего антитела против IL-1ra значительно задерживала восстановление после снижения спонтанной активности, вызванного инъекцией поли I:C. Эти результаты свидетельствуют, что эндогенный IL-1ra в головном мозге предотвращает переход от острого воспаления к хроническому состоянию после транзиторной вирусной инфекции. Следовательно, нарушение выработки IL-1ra в головном мозге может вызывать хроническое нейровоспаление, а дисбаланс продукции IL-1β и IL-1ra в головном мозге, возможно, участвует в патогенезе неврологических расстройств астенического спектра [11].
Таким образом, наиболее важную роль в патогенезе астении при вирусной инфекции играют цитокины, а именно INF-α, IL-1β и IL-6.
В патогенезе инфекции COVID-19 цитокины также играют ключевую роль. Сейчас становится ясно, что главным компонентом в развитии тяжелых форм является «цитокиновый шторм» — выброс большого количества биологически активных веществ, приводящих к резкому повышению проницаемости мелких сосудов легких, накоплению транссудата в интерстиции, альвеолах, к повышению давления в легочной артерии, к отеку альвеолокапиллярной мембраны, приводящему к нарушению газообмена [5]. Ключевым цитокином, определяющим развитие такой реакции, является IL-6 [5]. Таким образом, препараты блокаторы IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб) рассматриваются как профилактика и лечение «цитокинового шторма» и могут быть ключевыми препаратами лечения инфекции COVID-19 наряду с этиотропной терапией, которая на данный момент представлена относительно неспецифическими препаратами [5].
Следовательно, двумя столпами патогенетической терапии инфекции COVID-19 являются блокаторы IL-6, способствующие нормализации иммунного ответа, и антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины), нормализующие микроциркуляцию в легком и уменьшающие появление микроторомбозов [5].
Что касается терапии астении в острой фазе инфекции, специальных препаратов для ее лечения не существует. Есть лишь общие рекомендации, включающие проведение этиотропной и патогенетической терапии инфекции COVID-19, то есть предупреждение развития «цитокинового шторма». Так же не рекомендуется назначение стимулирующих препаратов, не имеющих доказательной базы [5].
Поствирусная астения
Все эти меры необходимы для предотвращения развития поствирусной астении (ПВА) [15].
Поствирусная астения определяется как усталость и утомляемость, сохраняющаяся после перенесенной острой вирусной инфекции. Она обычно сопровождается целым рядом различных симптомов, включающих мышечные боли, боли в суставах, головные боли, расстройства пищеварения, неспособность сосредоточиться, потерю памяти, субфебрильную температуру, депрессию, усиливающееся чувство неспособности функционировать, нарушение сна, светочувствительность и непереносимость пищи.
ПВА перекликается с другим диагнозом, синдромом хронической усталости (СХУ). В критериях СХУ, предложенных американским Центром по контролю за заболеваниями, так же ядром болезни является слабость и утомление, не проходящие после отдыха и длящиеся более 6 месяцев, снижение работоспособности (более чем на 50%), в сочетании с когнитивными и психо-вегетативными расстройствами, при этом авторы включают в критерии и такие симптомы как: субфебрильная температура; частые боли в горле; увеличенные и болезненные шейные, затылочные и/или подмышечные лимфоузлы, миалгии, артралгии т.е. акцентируют внимание на симптомах, свидетельствующих о возможном инфекционном процессе или иммунной недостаточности [2].
Таким образом, при сохранении ПВА после перенесенной вирусной инфекции на протяжении 6 месяцев более правомочно будет постановка диагноза СХУ. В остальном же, согласно многочисленным определениям, эти состояния схожи, хотя, возможно, термин СХУ шире и включает в себя не только поствирусные нарушения [16].
Существует много инфекций, ассоциированных с СХУ и ПВА. В первую очередь — это вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, герпесвирус человека 6,7,8, человеческий парвовирус B19, энтеровирусы и лентивирусы [16]. В литературе есть данные о наличии ПВА после перенесенной инфекции SARS [17]. Хронический пост-SARS синдром характеризуется постоянной усталостью, диффузной миалгией, слабостью, депрессией и сном, не приносящим восстановление, с ассоциированными REM-апноэ/гипопноэ [17]. Учитывая схожесть вирусов SARS и SARS-CoV-2, вполне планомерно ожидать наличие ПВА после вспышки инфекции COVID-19.
Механизм развития ПВА до сих пор не ясен. С одной стороны, аутоиммунная дизрегуляция, в частности нарушение продукции таких цитокинов как IL-1β и INF-α, может вызывать ощущение астении не только в острой фазе инфекции, но и при ПВА [11]. Наблюдаемый высокий уровень провоспалительных цитокинов может объяснить некоторые проявления, такие как усталость и гриппоподобные симптомы. Также при ПВА было выявлено снижение функции естественных киллеров (NK), наличие аутоантител и снижение реакции Т-клеток на митогены и другие специфические антигены [18]. У пациентов с СХУ содержание TNF-α в сыворотке крови может быть значительно повышено. Известно, что TNF-α стимулирует выработку и усиливает действие провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 β, IL-6, IL-8 [18].
С другой стороны, было показано, что аутоиммунная дизрегуляция затрагивает не только продукцию цитокинов, но и оказывает влияние на митохондрии — энергетическую станцию клетки. Согласно данным исследований, у 95% пациентов с СХУ были обнаружены антитела к белкам мембран митохондрий [19]. И, хотя структурных нарушений в строении, размере или количестве митохондрий у пациентов с СХУ обнаружено не было, в образцах биопсии передней части большеберцовой мышцы пациентов с СХУ выявляется значительное снижение ферментов митохондрий, необходимых для выработки энергии [19, 20]. В других исследованиях была показана обратная взаимосвязь уровня коэнзима Q10 в плазме и показателей тяжести заболевания пациентов с СХУ, в частности, повышенная утомляемость и вегетативные симптомы были связаны с более низкими уровнями коэнзима Q10 [19].
При СХУ может также наблюдаться нарушение метаболизма АТФ — основного источника энергии клетки. У пациентов с СХУ выявлена частичная блокировка аденозин-нуклеотидтранслоказы [21], белка, необходимого для переноса АТФ из митохондрий в цитоплазму клетки, а также для переноса АДФ из цитоплазмы клетки в митохондрии, чтобы генерировать больше АТФ. Клетки могут компенсировать некоторую дисфункцию в продукции АТФ двумя альтернативными путями: повышенным гликолизом и использованием аденат-киназного пути образования АТФ [21]. Следовательно, частичная блокировка белка аденозин-нуклеотидтранслоказы может привести к нарушению выработки энергии [19].
Была показана существенная взаимосвязь между хронической астенией, психологическими нарушениями и избегающими копинг-стратегиями [22]. В анамнезе пациентов с ПВА и СХУ чаще наблюдаются различные эмоциональные нарушения, такие как тревога и депрессия. Более того, заболеваемость СХУ связана с наличием психиатрического расстройства в анамнезе и психологического стресса в острую фазу инфекции с [22].
У пациентов с СХУ также отмечаются изменения головного мозга, выявляемые на МРТ. Так, у пациентов с СХУ отмечается нарушение объема мозга, причем это касается не только белого, но и серого вещества [23]. В исследовании Natelson et al. (1993) было показано наличие очагов повышенного сигнала в белом веществе в Т2 режиме и увеличение желудочков. В других исследованиях было выявлено общее снижение объема серого вещества, а также снижение объема серого вещества префронтальной коры у пациентов с СХУ по сравнению с контрольной группой. Считается, что общее снижение объема серого вещества связано со снижением физической активности, в то время как снижение объема правой префронтальной коры — со степенью выраженности усталости [23].
Таким образом, замыкается круг проблем, характеризующих патогенез СХУ и ПВА, как мы их понимаем на данный момент: генетическая предрасположенность — иммунная дизрегуляция — митохондриальные нарушения — реакция на стресс. То есть патогенез ПВА рассматривается с точки зрения биопсихосоциального подхода.
Конвертация ПВА в СХУ происходит далеко не всегда, что дает надежду на предотвращение развития СХУ у пациентов с сохраняющимся астеническим синдромом после перенесенной инфекции COVID-19. В Австралии было проведено проспективное когортное исследование развития ПВА после перенесенной острой инфекцией вирусами Эпштейна-Барр, Coxiella burnetii (лихорадка Ку) или вирусом Росса (эпидемический полиартрит) [24]. Через 6 месяцев после острой инфекции сохранение усталости, скелетно-мышечной боли, нейрокогнитивных расстройств и расстройств настроения, было выявлено у 12% участников, из которых 11% соответствовали диагностическим критериям СХУ. Фенотип синдрома ПВА был стереотипным и встречался с одинаковой частотой после каждой инфекции [24].
В этом же исследовании были выявлена факторы риска развития ПВА, совпадающие с данными метаанализа по распространенности СХУ [24, 25]. К ним относятся женский пол и низкий социально-экономический статус [25], который также говорит о низком мотивационном потенциале, а также степень тяжести заболевания и высокий уровень IL-1β, IL-6 в острой фазе инфекции [24].
Применительно к инфекции COVID-19, тяжесть заболевания не может быть ограничена чисто биологическим определением. Следует помнить, что во время пандемии тяжесть заболевания также усиливает стресс, который испытывает пациент. Нахождение в стационаре, трудности в общении с родными и близкими в силу карантина, постоянное взаимодействие с медицинским персоналом, одетым в разнообразные средства индивидуальной защиты — лишь верхушка айсберга стресса, которому подвергается пациент. Нахождение в реанимации и на искусственной вентиляции легких лишь усиливает стресс для пациента. Таким образом, еще раз подчеркивается биопсихосоциальная природа ПВА.
Согласно последним данным Общества по изучению СХУ (ME Association), у около 10% пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, могут сохраняться симптомы усталости. Выставлять диагноз СХУ предлагается через 3 месяца после перенесенной инфекции COVID-19 для более интенсивной тактики лечения.
Лечение поствирусной астении
Тактика ведения пациентов с ПВА так же должна отражать биопсихосоциальный подход и основываться на четырех подходах: профилактика возникновения ПВА в острой фазе инфекции, дозированная физическая нагрузка, психотерапия и медикаментозная терапия.
К профилактике относятся меры по адекватно