История GMP. Как компании начали работать по общим правилам?

Общее представление о GMP

Производство лекарственных средств — это сложный многоэтапный процесс, на каждом этапе которого могут возникать ошибки или отклонения. Однако проводить посерийные клинические испытания для каждой партии препаратов невозможно. Оценка качества и безопасности лекарственного средства проводится один раз, на этапе его регистрации, когда тщательно изучаются его свойства и проверяются условия производства. Эти данные фиксируются в регистрационном досье препарата.

Далее, при серийном производстве каждый выпуск продукции сравнивается с параметрами, указанными в регистрационном досье. Именно поэтому соблюдение правил GMP — это не просто рекомендация, а обязательное условие, необходимое для того, чтобы каждая серия препаратов соответствовала заявленным характеристикам.

Основная цель GMP — минимизировать любые риски для здоровья пациентов. Производственные ошибки или отклонения от установленных стандартов могут привести к серьёзным последствиям, включая снижение терапевтического эффекта или даже угрозу жизни пациента. Правила GMP обеспечивают строгий контроль на всех этапах производства, а также способствуют выявлению ошибок на ранних стадиях, чтобы не допустить их распространения в финальной продукции.

Эволюция фармацевтического производства: от химических концернов к строгим стандартам качества

Фармацевтическая промышленность во второй половине XX века приобрела глобальный масштаб, а её развитие во многом определялось экономическим успехом новых лекарственных средств. Прорывные препараты, такие как пенициллин и стрептомицин, сделали этот рынок крайне прибыльным и привлекли к нему множество компаний.

В результате сформировались три ключевые категории производителей, каждая из которых повлияла на дальнейшее развитие фармацевтических стандартов, включая GMP.

Производители инновационных препаратов. Первые крупные фармацевтические компании возникли на базе химических концернов, занимавшихся ранее выпуском красителей, удобрений и гербицидов. К таким производителям относились крупнейшие германские, швейцарские и американские корпорации. Высокая прибыльность бизнеса позволяла этим компаниям вкладывать значительные средства в качество своей продукции, а также активно развивать лаборатории для контроля качества.

Однако несмотря на высокий уровень контроля готовой продукции, в таких компаниях часто пренебрегали общей чистотой производственных процессов. Предыдущий опыт работы с химическими веществами, такими как красители и агрохимическая продукция, не требовал столь строгих санитарных условий, что приводило к рискам перекрёстного загрязнения и путаницы материалов.

Производители, выросшие из аптек. Другой тип производителей, например многие французские компании, появился на базе аптек. Эти предприятия сохранили культуру строгого соблюдения порядка, свойственного аптечному делу. Здесь производственные процессы изначально организовывались в соответствии с надлежащей аптечной практикой (lege artis), а во главе таких предприятий часто стояли фармацевты.

Несмотря на меньшее финансирование по сравнению с химическими концернами, эти компании отличались более высоким уровнем санитарных условий на производстве. Однако их слабым местом могла быть менее развитая система контрольно-аналитических лабораторий.

Производители дженериков. С начала 60-х годов на фармацевтическом рынке появилась новая категория производителей — компании, выпускавшие дженерики (воспроизведённые препараты). В отличие от инновационных фирм, они не занимались разработкой новых лекарственных молекул и имели ограниченные финансовые ресурсы. Основным конкурентным преимуществом для таких компаний стала низкая цена продукции, что нередко достигалось за счёт экономии на всём, включая контроль качества.

Усиление ценовой конкуренции привело к тому, что качество продукции стало серьёзно зависеть от соблюдения минимальных производственных стандартов. Нарушения в производственном процессе могли привести к перекрёстному загрязнению, пересортице этикеток и другим потенциально опасным ситуациям, которые невозможно было предотвратить лишь путём анализа готовой продукции.

Переход к профилактическому подходу в контроле качества

С середины 60-х годов, по мере увеличения объёмов производства и расширения ассортимента препаратов, начали учащаться случаи перекрёстного загрязнения и других ошибок, угрожающих безопасности пациентов. К этому добавились проблемы с обеспечением стабильности лекарств и их биоэквивалентности, что стало критически важным для воспроизведённых препаратов (дженериков).

В результате в фармацевтической отрасли произошёл переход от простой системы контроля готовой продукции к профилактическому подходу. Качество стало обеспечиваться не только с помощью анализа, но и за счёт внедрения мер, предотвращающих ошибки и отклонения на всех этапах производства.

Именно это положило основу для разработки комплексных стандартов GMP, которые впоследствии получили международное признание.

Первые шаги к глобальным стандартам качества

Первые правила GMP были опубликованы в США в 1963 году. Это был лаконичный двухстраничный документ, в котором были изложены основные требования к организации фармацевтического производства и поддержанию порядка. Несмотря на скромный объём, этот регламент стал важным шагом в истории фармацевтики, заложив основу для современных стандартов качества.

Главными факторами, повлиявшими на создание первых правил GMP, стали:

1. Ограниченность фармакопейных стандартов. В отрасли стало очевидным, что одного лишь соответствия фармакопейным требованиям недостаточно для гарантии стабильного качества препаратов. Необходим был комплексный подход, включающий контроль качества на всех этапах производства.
2. «Спираль Шарпа». Этот механизм обозначал необходимость приведения к единым стандартам всех категорий производителей — как инновационных компаний, так и новых участников рынка, выпускавших дженерики. Таким образом, GMP стали инструментом, который заставлял отстающих производителей внедрять передовые методы обеспечения качества.

Правила GMP разрабатывались инспекторами FDA (Администрации по контролю за продуктами и лекарствами США) на основе опыта ведущих фармацевтических компаний, специализировавшихся на выпуске фирменных препаратов. Были также учтены методические документы, ранее разработанные в Канаде, и лучшие практики европейских фармацевтических производителей.

Несмотря на успех внедрения правил GMP в США, в других странах они первоначально не получили широкого распространения. Единственным государством, официально принявшим эти стандарты в 1960-е годы, стал Израиль. Международное признание правила GMP получили только после того, как были включены в программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Портфель компании Solopharm от боли в горле

Вебинар по теме

Виктория Петровская,
эксперт компании Solopharm

Путь к мировому признанию

В начале 60-х годов Всемирная ассамблея здравоохранения (ВАЗ) приняла ряд резолюций, поддержанных развивающимися странами, с требованием защитить внутренние рынки от ввоза некачественных медикаментов. Несмотря на осторожную позицию Секретариата ВОЗ, который подчёркивал, что обеспечение безопасности продукции — это обязанность национальных регуляторов, давление со стороны стран-импортёров продолжалось.

В 1967 году, после смены руководства фармацевтической секции, ВОЗ предложила использовать концепцию GMP для решения проблемы. Был разработан проект системы сертификации качества лекарств в международной торговле, основанный на соблюдении унифицированных правил GMP.

Секретариат ВОЗ начал разработку международных правил GMP в 1967–1968 годах. В работе участвовали специалисты из разных стран, включая представителей СССР. Хотя американские стандарты были взяты за основу, документ ВОЗ имел свои отличия. Например, было введено положение о самоинспекции, которого не существовало в американских правилах. Этот пункт остаётся уникальной особенностью стандартов ВОЗ даже сегодня.

В 1969 году Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию, рекомендовавшую всем государствам-членам внедрить правила GMP и использовать предложенную схему сертификации качества медикаментов.

В 1971 году в Женеве состоялся первый международный симпозиум по GMP, организованный ВОЗ совместно с Международной федерацией ассоциаций фармацевтической промышленности (IFPMA). Участники симпозиума — представители правительств, регуляторных органов и фармацевтической промышленности — единогласно поддержали инициативу ВОЗ. В ходе обсуждений представители ведущих компаний подчеркнули, что они уже давно работают по стандартам, схожим с GMP.

В этом же году пересмотренные правила GMP были включены в дополнение ко второму изданию Международной фармакопеи ВОЗ. Позднее аналогичные изменения внесли национальные фармакопеи некоторых стран, таких как Италия.

После принятия правил GMP ВОЗ многие страны начали разрабатывать собственные версии стандартов, адаптируя их к национальным условиям. Самым успешным из них стало британское «Оранжевое руководство», разработанное в конце 70-х годов. Позже на его основе были созданы единые европейские стандарты GMP. В 1986–1992 годах Европейское экономическое сообщество утвердило этот документ в качестве обязательного, что привело к отмене национальных нормативов.

Аналогичный процесс происходил и в других регионах. Были созданы нормативы Ассоциации государств Юго-Восточной Азии (АСЕАН), арабских стран и Конвенции по фармацевтическим инспекциям (PIC, ныне PIC/S). На сегодняшний день насчитывается более 30 национальных и международных версий правил GMP, причём документ ВОЗ официально признан более чем в 100 странах мира.

GMP и фармацевтическая промышленность в СССР

Советская фармацевтическая промышленность после Второй мировой войны развивалась в условиях восстановления экономики и масштабных государственных реформ. Несмотря на высокий технический уровень и успешное освоение новых технологий, переход на международные стандарты GMP в СССР оказался затруднённым из-за ряда организационных, экономических и идеологических факторов.

Восстановление фармацевтической промышленности СССР в значительной мере было ускорено за счёт вывоза из Германии по репарациям современного оборудования и технологий. Советские специалисты получили возможность ознакомиться с передовыми методами работы немецких предприятий. На многих заводах даже внедрили формат технологической документации, схожий с тем, что использовался в Германии.

К середине 50-х годов СССР успешно освоил производство антибиотиков, оказывая помощь в создании аналогичных мощностей в Китае, Индии и ряде арабских стран. Однако наряду с техническими успехами существовали факторы, усложнявшие внедрение стандартов GMP, которые начали распространяться в мире.

Одной из причин отставания в области стандартизации стало частое изменение структуры управления фармацевтической отраслью. Предприятия многократно передавались из ведения Минхимпрома в Минздрав СССР и обратно. В 1967 году была создана новая структура — Минмедпром, позже переименованная в Минмедбиопром. В 90-е годы, уже в суверенной России, предприятия вновь вернулись под управление Минздрава.

Частые организационные реформы сопровождались кадровыми перестановками, что мешало выработке долгосрочной технической политики и стабильного подхода к обеспечению качества продукции. В условиях государственной политики низких цен на медикаменты фармацевтические предприятия оставались малорентабельными и не могли самостоятельно финансировать модернизацию производства.

Концепция GMP, разработанная в США и распространившаяся в 60-е годы, была встречена в СССР с настороженностью. В условиях централизованной экономики вопросы качества продукции не были приоритетными. Основным критерием успеха предприятий считались объём выпуска продукции, занятые площади и мощность оборудования. Эти приоритеты, как отмечали участники отрасли, диктовались сверху.

В отличие от социалистических стран, таких как Венгрия, которые внедрили GMP ради развития экспортного потенциала, советская фармацевтическая промышленность была ориентирована преимущественно на внутренний рынок. В условиях дефицита продукции государственные стандарты оставались заниженными, так как производители знали, что спрос на лекарства сохранится независимо от их качества.

Для сравнения, венгерские специалисты активно участвовали в международных конгрессах и стали членами PIC уже в 1976 году. Советская же фармацевтическая промышленность была отстранена от сотрудничества с ВОЗ и PIC. Производственные предприятия сотрудничали лишь с аналогичными заводами стран СЭВ, однако это взаимодействие не касалось вопросов качества.

Взаимодействие советских специалистов с правилами GMP

До середины 70-х годов советские представители активно участвовали в обсуждениях проектов GMP на уровне Секретариата ВОЗ. Однако позже ключевую роль в принятии решений перенял Минмедпром. Советские специалисты начали посещать передовые зарубежные предприятия, принадлежащие крупнейшим транснациональным корпорациям. Визиты были краткосрочными, но они позволили ознакомиться с современными технологиями и подходами к организации производства.

К сожалению, увиденное за границей было ошибочно воспринято как «основные требования GMP». Современные здания, дорогостоящее оборудование и высокие стандарты планировки помещений произвели большое впечатление, что привело к формированию двух ошибочных тезисов:

1. «GMP — это только здания и оборудование».
2. «GMP — это то, что могут позволить себе только крупнейшие корпорации».

Эти выводы породили сомнения в целесообразности внедрения GMP. Многие производственники опасались, что весь процесс внедрения ляжет на их плечи, включая необходимость «выбивания» ресурсов, а вся выгода достанется только потребителям — пациентам.

Из-за недостатка понимания принципов GMP и неверных выводов о её требованиях профильные ведомства СССР фактически проигнорировали важный международный стандарт. В результате советская фармацевтическая промышленность упустила шанс развить конкурентные преимущества и адаптироваться к мировым изменениям. Вместо этого отрасль продолжала развиваться по собственному пути, ориентируясь на внутренний рынок и минимизируя затраты, что в долгосрочной перспективе затруднило интеграцию в международное фармацевтическое сообщество.

GMP в постсоветской России

После распада СССР российская фармацевтическая промышленность попыталась перейти на международные стандарты GMP. Однако ошибки, допущенные при реализации этой инициативы в конце 90-х годов, не позволили достичь значимых результатов.

Одной из основных ошибок стало решение создать собственный нормативный документ, вместо того чтобы адаптировать уже существующий международный стандарт. Разработка была поручена сотрудникам одного из отраслевых научных центров, не имевшим достаточного опыта и контактов с зарубежными специалистами. Итогом их работы стал документ ОСТ 42-510-98 — компиляция различных источников, дополненная собственными, необоснованными положениями. Этот стандарт мало чем отличался от ранее существовавших советских норм.

Заключение ВОЗ, запрошенное уже после принятия документа, подтвердило значительные отклонения ОСТ 42-510-98 от международных требований. Вопрос, почему экспертная оценка не была проведена на этапе подготовки, остаётся открытым.

Ещё одной важной ошибкой стало отсутствие механизма контроля за соблюдением нового стандарта. Не были предусмотрены ни инструменты инспектирования, ни санкции для нарушителей. Созданный в 1999 году инспекторат вскоре был расформирован, а специалисты по GMP так и не были подготовлены.

В то время в России доминировала точка зрения, что внедрение стандартов GMP потребует неподъёмных затрат, которые якобы нецелесообразны в условиях внутреннего рынка. Этот аргумент использовался для оправдания пассивного подхода к реформам. Однако в западных странах расходы на внедрение GMP рассматриваются как инвестиции в предотвращение ещё больших финансовых потерь, которые могут возникнуть из-за штрафов, задержек регистрации или репутационных рисков.

В странах Западной Европы и США нарушение требований GMP редко приводит к закрытию предприятий. Основной механизм воздействия на нарушителей — экономические санкции, такие как штрафы, запрет на регистрацию новых препаратов до устранения нарушений и другие меры, направленные на создание финансовых стимулов для соблюдения правил.

А как дела обстоят в современной России?

С середины 2000-х годов Россия начала активно адаптировать международные стандарты GMP. В 2010 году был принят федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», который утвердил обязательное требование соблюдения стандартов GMP для всех производителей. Вслед за этим Минздрав разработал национальный стандарт GMP, основанный на рекомендациях ВОЗ и Европейского Союза.

С 2016 года обязательным условием для производства и импорта лекарств в Россию стало наличие сертификата GMP, подтверждающего соответствие производства международным требованиям. Это стало важным шагом в обеспечении качества лекарственных средств и укреплении доверия к отечественной фармацевтической продукции на международном рынке.

Для контроля за соблюдением стандартов GMP была создана Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Инспекторы Росздравнадзора проводят проверки на фармацевтических предприятиях, как российских, так и зарубежных, экспортирующих продукцию в Россию.

Инспекции стали важным инструментом для обеспечения качества производства. В случае выявления нарушений компании получают предписания об устранении недостатков, а в особо серьёзных случаях сертификаты GMP могут быть аннулированы.

Внедрение стандартов GMP открыло для российских производителей доступ к международным рынкам. Многие компании успешно экспортируют свои препараты в страны СНГ, Восточной Европы и Азии. Россия также сотрудничает с международными организациями, такими как PIC/S (Схема фармацевтических инспекций), и активно участвует в разработке новых стандартов.

Однако развитие экспорта российской фармацевтической продукции в нынешних условиях сталкивается с серьёзными препятствиями, связанными с политической ситуацией и ограниченным доступом к международным рынкам. Одной из ключевых проблем является приостановка процесса присоединения России к PIC/S — международной организации, объединяющей инспектораты GMP из 54 стран. Это значительно усложняет экспорт в государства, являющиеся членами этой структуры, так как российские производители не могут получить и предоставить требуемые сертификаты.

Сложившаяся ситуация уже привела к потере важных экспортных направлений. Например, регуляторные органы Грузии и Молдовы запросили сертификаты GMP EU при перерегистрации российских препаратов, что в текущих условиях невозможно. В результате, несмотря на востребованность продукции среди местных пациентов и в системе здравоохранения, российские компании вынуждены уходить с этих рынков.

Выводы

• GMP (Good Manufacturing Practice) — это совокупность минимальных требований к организации производства лекарственных средств для обеспечения их качества.
• В фармацевтической индустрии термин «качество» имеет более глубокий смысл, чем просто соответствие стандартам или спецификациям.
• Соблюдение правил GMP является обязательным условием для соответствия заявленным характеристикам препаратов.
• Основная цель GMP — минимизировать риски для здоровья пациентов.
• GMP обеспечивает строгий контроль на всех этапах производства и способствует выявлению ошибок на ранних стадиях.
• Эволюция фармацевтического производства привела к появлению трёх ключевых категорий производителей, каждая из которых повлияла на развитие фармацевтических стандартов.
• Переход к профилактическому подходу в контроле качества стал основой для разработки комплексных стандартов GMP.
• Первые правила GMP были опубликованы в США в 1963 году, а затем получили международное признание после включения в программы ВОЗ.