Технология изготовления жидких лекарственных форм

Общие правила и технологии изготовления жидких лекарственных форм в аптеке

Нормы, допустимые отклонения и основные способы приготовления стерильных и нестерильных ЖЛФ описаны в Приказе Министерства здравоохранения РФ от 22 мая 2023 г. № 249н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность» (документ действует в неизменном виде и продлён до 1 сентября 2029 г.). Стандарты действуют для всех аптек: и государственных, и частных.

К жидким лекарственным формам, которые можно приготовить в производственной аптеке для медицинского и личного пользования, относятся:

• растворы;
• водные извлечения — настои и отвары;
• капли;
• суспензии;
• эмульсии.

К жидким формам, упомянутым в Приказе № 249н, также относятся микстуры, коллоидные и высокомолекулярные растворы. Подробно про виды ЖЛФ можно прочитать в статье «Жидкие лекарственные формы». Здесь же кратко рассмотрим особенности их приготовления.

Особенности изготовления растворов

Раствор — это лекарственная форма, которая получается при полном растворении одного или нескольких активных веществ в растворителе. Также возможно разбавление концентратов или стандартных фармакопейных растворов.

Показатели растворимости ингредиентов, то есть их способность растворяться в разных растворителях, приведены в Государственной фармакопеи XV (введено Приказом Минздрава № 377 от 20.07.2023) (далее — ГФ). Важно, чтобы растворители не вступали с веществами в химико-физическую реакцию, а также не изменяли их фармакологических свойств. Компонент считают растворившемся, если при наблюдении в проходящем свете не видно твёрдых частиц.

Для получения водных растворов используют очищенную воду. Неводных — этиловый спирт или жирные масла различного происхождения, например, природные или глицерин. В качестве вспомогательных компонентов применяют антимикробные консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, сорастворители и другие средства, разрешенные к использованию в фармакологии.

Чтобы приготовить раствор, провизор выполняет следующие этапы:

1. Рассчитывает и проверяет дозировку всех компонентов, нужных для ЖЛФ.
2. Организует рабочее место, готовит приборы, в том числе создает специальные условия для нагревания или охлаждения, чтобы лекарства быстро и полностью растворились.
3. Растворяет компоненты.
4. Очищает и фильтрует раствор.
5. Упаковывает и закупоривает его.
6. Оформляет упаковку.
7. Проходит проверку качества.

Если раствор относится к стерильным (инъекционные и инфузионные формы, глазные капли, растворы для промываний и т. п.), на этапе контроля дополнительно выполняют:

• испытание на стерильность — методом прямого посева или мембранной фильтрации по ОФС 1.2.4.0003.15;
• испытание на бактериальные эндотоксины / пирогенность (для парентеральных форм) по ОФС 1.2.4.0006.15;
• 100 % визуальный контроль всех ёмкостей на механические включения до и после стерилизации.

Требования закреплены в пп. 78–82 Правил № 249н. Растворы индивидуального изготовления освобождены от микробиологических испытаний, однако визуальный контроль обязателен; результаты всех проверок заносят в журнал микробиологического контроля.

Наглядно и более подробно процесс представлен на рисунке.

В условиях аптеки растворы дозируют по массе, объему или массообъемным способом. В последнем случае растворяемое вещество берут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора.

Особенности технологии изготовления водных извлечений

К водным извлечениям относятся отвары и настои. Их готовят из цельного, измельченного или порошкообразного растительного сырья, обладающего лечебными свойствами. Допустимые нормы его измельчения и показатели, сколько в нем должно содержаться активных веществ, установлены фармакопеей.

Настои и отвары готовят массообъемным способом. Обычно в рецепте врач пишет, сколько нужно растительного сырья. Если таких пояснений нет, провизор руководствуется соотношением 1:10 — из 10 массовых частей сырья получают 100 объемных частей водного извлечения. Для ядовитого сырья нормы составляют 1:400.

Этапы технологии изготовления настоев и отваров:

1. Предварительные работы: подготовка оборудования и измельчение сырья.

2. Непосредственно изготовление:

• настаивание на водяной бане;
• охлаждение при комнатной температуре;
• фильтрование через промытый ватный тампон и двойной слой марли.

3. Контроль качества приготовления ЖЛФ.

4. Оформление лекарственной формы.

Технология приготовления суспензии

Суспензия — ЖЛФ, которая содержит одно или несколько твердых лекарственных веществ.

Она получается, если:

• вещества не растворяются в растворителе;
• превышен предел растворимости компонента;
• растворитель изменен;
• в результате химического взаимодействия между компонентами образовалось новое вещество.

В условиях аптеки суспензии могут быть изготовлены одним из двух методов: диспергирование или конденсация. Диспергирование заключается в том, что в ступке сначала измельчают твердое вещество, а потом к нему добавляют растворитель и доводят консистенцию до тончайшей кашицы.

Конденсация может проходить двумя способами. В первом соединяют ингредиенты, которые порознь растворимые, но реагируют при сливании растворов с образованием взвеси. Во втором разводят водой или водными растворами солей жидких экстрактов или настоек.

Частицы в суспензиях обычно равномерно распределяются в растворе. Если осадок прилипает к стенкам флакона для отпуска, используют стабилизатор.

Секреты Solopharm: как создаются жидкие и аэрозольные лекарственные формы

Вебинар по теме

Маргарита Авдеева,
эксперт компании Solopharm

Инструкция по изготовлению эмульсии в условиях аптеки

Эмульсия — жидкая лекарственная форма, в которой используют две несмешиваемые друг с другом жидкости. Обычно это масло в воде или наоборот.

Для приготовления масляных эмульсий рекомендуют применять различные растительные масла, например, персиковое, миндальное, подсолнечное, также разрешены к использованию рыбий жир и бальзамы. Если в рецепте врача нет указаний, сколько нужно масла, исходят из пропорции 10 г масла для 100 г эмульсии.

Технология изготовления включает следующие этапы:

1. Нагрев масла до температуры 40-50 ℃, чтобы снизить его вязкость.
2. Приготовление первичной эмульсии. Для этого провизор пестиком растирает в ступке масло с эмульгатором — вспомогательным веществом, которое обеспечивает связь несмешивающихся жидкостей.
3. Добавление в первичную эмульсию очищенную воду.

Если в рецепте эмульгатор не написан, провизор сам определяет, какое вещество лучше всего выступит в этой роли. Готовую эмульсию процеживают через два слоя марли.

Маркировка и упаковка

После укупорки каждую жидкую лекарственную форму оформляют согласно пп. 85–93 Правил № 249н.

Прежде всего выбирают тип этикетки по назначению препарата:

• «Внутреннее» — для растворов, микстур, капель;
• «Наружное» — для лосьонов, примочек, линиментов;
• «Для местного применения» — для глазных и ушных капель, растворов для полосканий;
• «Для инъекций», «Для инфузий» — для парентеральных стерильных растворов;
• «Глазные капли», «Глазная мазь», «Раствор для орошения» — для офтальмологических форм.

Обязательные реквизиты на лицевой стороне:

1. наименование аптеки, адрес, телефон;
2. название действующих веществ (лат. или рус.) и их концентрация;
3. объём/масса;
4. способ применения;
5. дата изготовления, номер рецепта;

Необходимо предусмотреть предупредительные надписи:

• «Перед употреблением взбалтывать» — для суспензий и эмульсий;
• «Стерильно» — для инъекционных/инфузионных и глазных растворов;
• «Хранить в прохладном и защищённом от света месте» — для микстур;
• условия хранения и срок годности, например: 14 суток — растворы; 2 суток — настои/отвары; 7 суток — суспензии и эмульсии со стабилизатором (если не обоснованы иные сроки);
• подписи изготовившего и проверившего провизоров.

Внутриаптечный контроль изготовления жидких лекарственных форм

Контрольные мероприятия проводит провизор-аналитик. Он проверяет все лекарственные формы, которые изготавливают в аптеке. Ранее его действия регламентировались инструкцией, утвержденной Приказом М3 РФ № 214 от 1997 г. Сейчас документ не действует, и перечень контрольных и проверочных мероприятий можно посмотреть в уже упомянутом Приказе № 249н.

С 2023 года система контроля в аптеке формализована через стандартные операционные процедуры (СОП). Приказ № 249н прямо требует, чтобы все операции (включая фильтрацию, упаковку и уборку) были описаны в СОП, а персонал проходил ежегодные инструктажи. Для каждой операции (измерение, фильтрация, упаковка, уборка) СОП хранятся в бумажном или электронном виде, а персонал ежегодно проходит инструктаж с отметкой в журнале.

Виды внутриаптечного контроля представлены в таблице.

В ходе письменного контроля провизор вносит всю информацию о рецепте и технологии изготовления лекарственной формы в паспорт. Он указывает в нем дату и номер рецепта, латинские названия средства, количество, дозирование, все дополнительные вещества и коэффициенты, формулы и расчеты. Последние записываются на оборотной стороне паспорта. Документ подписывает провизор-технолог, специалист, который занимался фасовкой, и контролер. Сразу после изготовления жидких лекарственных форм в паспорт записывают использованные вещества и их количество.

С 8 августа 2024 г. (поправка № 292‑ФЗ к Закону 61‑ФЗ) рецепт и паспорт экстемпорального ЛС допускается оформлять в электронной форме через ЕГИСЗ при согласии пациента, что избавляет от дублирования на бумаге.

Органолептический контроль подразумевает оценку внешнего вида лекарства, его запаха, цвета и однородности.

Во время контроля при отпуске провизор проверяет, правильно ли оформлена этикетка, соответствует ли состав рецепту, назначенная дозировка — возрасту больного и прочие формальные требования, которые перечислены в нормативных актах.

Выборочно провизор-аналитик может провести опросный контроль. Он называет фармацевту первое вещество из прописи, а тот перечисляет использованные лекарственные средства и их количество.

При физическом контроле провизор проверяет качество упаковки, объем и массу ЖЛС и его доз. В ходе химического контроля аналитик оценивает чистоту воды, качество лекарств, расфасованных непосредственно в аптеке, используемые концентраты и полуфабрикаты.

Выводы

• Более 60% экстемпоральных рецептов составляют жидкие лекарственные формы (ЖЛФ).
• К ЖЛФ относятся растворы, водные извлечения (настои и отвары), капли, суспензии, эмульсии.
• Растворы — лекарственная форма, получаемая при растворении активных веществ в растворителе.
• Водные извлечения — настои и отвары из растительного сырья.
• Суспензия — ЖЛФ, содержащая одно или несколько твёрдых веществ.
• Эмульсия — жидкая лекарственная форма с двумя несмешивающимися жидкостями.
• Внутриаптечный контроль ЖЛФ включает письменный, органолептический, выборочный опросный, физический и химический контроль.