Изготовление твёрдых лекарственных форм. Общая информация

Твёрдые лекарственные формы — это лекарственные препараты твёрдой или плотной консистенции, которые могут иметь сыпучую, гранулированную или компактную форму и предназначены для дозированного или недозированного применения.

К твёрдым лекарственным формам относят порошки, гранулы, таблетки, капсулы, а также некоторые другие формы. Следует учитывать, что в современной фармацевтической практике часть форм (например, драже, пилюли, болюсы) имеет ограниченное или преимущественно историческое значение и в аптечном изготовлении практически не применяется.

Классификация твёрдых лекарственных форм проводится по нескольким признакам, в том числе:

• по агрегатному состоянию и структуре (сыпучие, гранулированные, компактные);
• по способу применения (для внутреннего, наружного, местного применения);
• по технологии получения (прессование, капсулирование, гранулирование и др.).

Особенности изготовления твёрдых лекарственных форм зависят от их разновидности, физико-химических свойств лекарственных веществ и условий производства.

Технология изготовления твёрдых лекарственных форм, как правило, включает несколько последовательных операций (измельчение, смешивание, дозирование, упаковка и других) и выполняется в строгом соответствии с требованиями действующей Государственной фармакопеи Российской Федерации и нормативными актами Министерства здравоохранения РФ, регламентирующими изготовление и отпуск лекарственных препаратов в аптечных организациях.

Секреты Solopharm: Разработка ТЛФ от идеи до регистрации

Вебинар по теме

Антон Рыболов,
эксперт компании Solopharm

Общие принципы приготовления твёрдых лекарственных форм

Процесс приготовления твёрдых лекарственных форм в аптечной практике требует строгого соблюдения технологических этапов для обеспечения качества и стабильности препаратов.

Конкретный набор стадий зависит от вида лекарственной формы (порошки, капсулы, гранулы и так далее), физико-химических свойств действующих веществ и условий изготовления.

В общем виде процесс приготовления твёрдых лекарственных форм включает следующие этапы:

1. Подготовка лекарственных веществ. Включает проверку качества, при необходимости сушку и предварительное измельчение компонентов до требуемой степени дисперсности.
2. Точное взвешивание компонентов. Все лекарственные и вспомогательные вещества взвешиваются с использованием весов, обеспечивающих соблюдение допустимых отклонений массы в соответствии с нормативными требованиями.
3. Измельчение. Проводится для улучшения равномерности смешивания и биодоступности. Степень измельчения определяется назначением лекарственной формы и способом применения.
4. Смешивание. Компоненты смешивают до получения однородной массы. При работе с порошкообразными веществами соблюдают правила смешивания порошков, учитывающие их массу, дисперсность и физико-химические свойства.
5. Формование или дозирование. В зависимости от лекарственной формы осуществляется дозирование порошков или наполнение капсул, формирование гранул или иные технологические операции, предусмотренные для конкретной формы.

Готовую лекарственную форму упаковывают в тару, обеспечивающую защиту от внешних факторов, и оформляют в соответствии с требованиями к отпуску лекарственных препаратов.

При необходимости введения твёрдых лекарственных веществ в состав смеси их предварительно измельчают. Если используются вещества, требующие растворения или равномерного распределения в массе, допускается их предварительное растворение в минимальном количестве подходящего растворителя с последующим введением в общую смесь.

Порошки

Порошок (pulvis — ед. ч., им. п.) — сыпучая твёрдая лекарственная форма, состоящая из одного или нескольких измельчённых лекарственных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного или местного применения.

Для получения порошков твёрдое или лекарственное растительное сырьё измельчают с использованием соответствующего оборудования и при необходимости просеивают через сита с заданным размером отверстий, обеспечивая требуемую степень дисперсности.

Классификация порошков

В учебной и фармако-технологической практике порошки различают по размеру частиц:

1. Тонкодисперсные (мельчайшие) — размер частиц, как правило, не превышает 0,12 мм. Структура различима только с применением увеличительных приборов. Используются преимущественно для наружного применения (например, присыпки), при этом нанесение на открытые раневые поверхности допускается только при наличии специальных показаний.
2. Мелкодисперсные — размер частиц около 0,15 мм. Структура различима под лупой. Могут применяться как наружно, так и внутрь.
3. Среднедисперсные — размер частиц примерно 0,2–0,3 мм. Используются преимущественно для перорального применения.
4. Крупнодисперсные — размер частиц около 0,6 мм. Частицы различимы невооружённым глазом. Чаще применяются для приготовления растворов, суспензий или настоев перед применением.
5. Очень крупнодисперсные — размер частиц может достигать 2–3 мм. Используются главным образом для приготовления жидких лекарственных форм после предварительного растворения или настаивания.

В современной практике латинские наименования степеней измельчения используются ограниченно и носят преимущественно учебно-справочный характер.

По составу порошки подразделяются на:

• простые — содержат одно лекарственное вещество (pulvis simplex);
• сложные — включают два и более компонентов (pulvis compositus).

По способу отпуска порошки бывают:

• дозированные — разделённые на отдельные разовые дозы;
• недозированные — отпускаемые общей массой (например, присыпки).

Приготовление порошков

Порошки могут изготавливаться в промышленных условиях или в аптечных организациях при наличии соответствующего разрешения.

В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи и действующих нормативных документов, процесс изготовления включает следующие основные технологические операции:

• подготовку и при необходимости сушку лекарственных веществ;
• точное взвешивание компонентов;
• измельчение;
• просеивание (при необходимости);
• смешивание;
• дозирование (для дозированных порошков);
• упаковку и оформление.

Отдельные операции могут быть исключены или объединены в зависимости от физико-химических свойств компонентов и назначения лекарственного препарата.

В аптечной практике измельчение и смешивание лекарственных веществ выполняют в ступках или с применением механизированного оборудования. Степень измельчения подбирается с учётом пути введения и характера действия препарата.

Дозирование порошков осуществляется исключительно путём взвешивания с использованием весов, обеспечивающих необходимую точность и соблюдение допустимых отклонений массы. Применение мерных ложек и иных объёмных дозаторов в аптечном изготовлении не допускается.

Упаковка порошков

Для отпуска недозированных порошков используют банки, пакеты или коробки. Дозированные порошки традиционно упаковывают в капсулы или пакетики из бумаги. Выбор упаковочного материала зависит от свойств компонентов:

• для летучих и пахучих веществ — пергамент;
• для гигроскопичных и выветривающихся — парафинированная или вощёная бумага;
• для красящих или резко пахнущих веществ (при указании в рецепте) — специальные защитные материалы, включая желатиновые капсулы.

При наличии в составе летучих, пахучих, гигроскопичных или выветривающихся веществ порошки помещают в герметично укупоренные ёмкости.

Таблетки

Таблетка (tabuletta — ед. ч., им. п.) — твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая, как правило, путём прессования. Таблетки имеют различную форму (круглую, овальную, продолговатую и др.) и могут быть плоскими или двояковыпуклыми, с ровной и цельной поверхностью.

Для облегчения деления на равные дозы на некоторых таблетках наносят риску. Часть таблеток покрывают оболочкой (tabuletta obducta), которая выполняет защитную, маскирующую или модифицирующую высвобождение действующего вещества функцию.

Таблетки предназначены преимущественно для внутреннего применения, в том числе:

• для проглатывания целиком;
• для предварительного растворения или диспергирования в воде (шипучие, растворимые таблетки);
• для рассасывания или местного действия в полости рта (сублингвальные, буккальные формы).

Отдельные разновидности таблеток применяются для местного использования, например интравагинальные таблетки, предназначенные для воздействия на слизистую оболочку влагалища.

Таблетированная форма удобна для большинства лекарственных веществ, в том числе сильнодействующих, благодаря точности дозирования, стабильности и удобству применения.

Ограничением к использованию таблеток являются вещества, способные выраженно раздражать слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта или обладающие крайне неприятным вкусом, если не предусмотрены специальные защитные оболочки.

Обычные таблетки и таблетки с модифицированным высвобождением

По характеру высвобождения действующего вещества таблетки подразделяются на:

• обычные (немедленного высвобождения);
• таблетки с пролонгированным высвобождением.

Пролонгированные формы могут обеспечивать:

• повторное высвобождение — лекарственное вещество освобождается порциями через заданные интервалы времени;
• поддерживающее высвобождение — равномерное и непрерывное поступление вещества в течение продолжительного времени.

Механизм высвобождения определяется составом таблетки, типом оболочки и применяемыми технологическими решениями, позволяющими обеспечить действие препарата в определённом отделе желудочно-кишечного тракта.

Изготовление таблеток

Таблетки изготавливаются исключительно в промышленных условиях с использованием специализированного оборудования и с соблюдением требований надлежащей производственной практики (GMP).

Процесс производства включает смешивание лекарственных веществ с вспомогательными компонентами, которые улучшают технологические свойства таблеточной массы. Вспомогательные вещества могут выполнять различные функции:

• связующие — обеспечивают формирование прочной таблетки;
• разрыхляющие — способствуют распаду таблетки после приёма;
• скользящие и антифрикционные — улучшают процесс прессования.

Количество и соотношение вспомогательных веществ зависят от состава и назначения препарата и не имеют фиксированного процентного ограничения, а подбираются технологически обоснованно.

Для создания оболочек применяют различные материалы (полимерные плёнки, сахара, желатин и др.), обеспечивающие защиту таблетки и требуемый профиль высвобождения.

Упаковка таблеток

Упаковка таблеток должна защищать препарат от воздействия влаги, света, воздуха и механических повреждений, а также обеспечивать сохранность качества на протяжении всего срока годности.

Для этого используют:

• блистеры (в том числе фольгированные);
• контейнеры из полимерных материалов;
• стеклянные флаконы;
• вторичную картонную упаковку.

Драже

Драже (dragee — ед. ч., им. п.) — твёрдая дозированная лекарственная форма для перорального применения, представляющая собой ядро, покрытое несколькими слоями оболочки. Драже характеризуются хорошей стабильностью и способностью маскировать вкус и запах действующих веществ.

В состав драже, помимо действующих веществ, входят вспомогательные компоненты (сахара, полимеры, красители и другие), формирующие оболочку и обеспечивающие защиту препарата от внешних воздействий.

Следует учитывать, что в современной фармацевтической практике применение драже существенно ограничено. Во многих случаях эта форма вытеснена таблетками, покрытыми плёночной или сахарной оболочкой, которые обладают сходными потребительскими свойствами, но более технологичны в производстве.

Драже целесообразны для использования с лекарственными веществами, которые:

• имеют выраженно неприятный вкус или запах;
• плохо поддаются прямому прессованию;
• требуют дополнительной защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Изготовление

Драже изготавливаются исключительно в промышленных условиях методом дражирования. Технология заключается в последовательном нанесении действующих и вспомогательных веществ на ядра (сахарные или лекарственные гранулы) с формированием многослойной оболочки.

Процесс дражирования включает следующие этапы:

• загрузку ядер в дражировочный аппарат;
• послойное нанесение смеси действующих и вспомогательных веществ;
• увлажнение оболочки связующими растворами;
• подсушивание каждого слоя;
• повторение операций до достижения требуемой массы и формы.

Готовые драже проходят контроль качества, включая испытания на распадаемость и соответствие содержания действующих веществ установленным требованиям.

Упаковка

Упаковка драже должна обеспечивать защиту от влаги, света и механических повреждений, а также удобство отпуска и применения. Для этого используют флаконы, контейнеры и другую потребительскую упаковку, соответствующую требованиям к хранению лекарственных средств.

Капсулы

Капсулы (capsula — ед. ч., им. п.) — твёрдая дозированная лекарственная форма, состоящая из оболочки и заключённого в неё лекарственного вещества. В капсулах могут содержаться порошки, гранулы, пеллеты, а также жидкие и пастообразные вещества (в зависимости от типа капсулы).

Капсулы подразделяются на твёрдые и мягкие. По форме они могут быть цилиндрическими, продолговатыми, овальными или шарообразными.

Твёрдые капсулы, как правило, состоят из двух частей — корпуса и крышечки, которые плотно соединяются между собой. Такие капсулы предназначены преимущественно для наполнения порошкообразными или гранулированными веществами и не используются для водных растворов.

Мягкие капсулы представляют собой цельную оболочку и применяются для дозирования жидких или пастообразных лекарственных форм.

Использование капсульной оболочки позволяет:

• маскировать неприятный вкус и запах лекарственных веществ;
• снижать раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;
• повышать точность дозирования и удобство применения.

Материалы капсульных оболочек

В современной фармацевтической практике капсулы различают преимущественно по материалу оболочки:

1. Желатиновые капсулы — наиболее распространённый тип. Используются как для твёрдых, так и для мягких капсул. Обладают хорошей биосовместимостью и быстро распадаются в желудке.
2. Растительные (полимерные) капсулы — изготавливаются на основе производных целлюлозы или других полисахаридов. Применяются как альтернатива желатиновым капсулам, в том числе для гигроскопичных веществ и препаратов, предназначенных для пациентов с диетическими или этическими ограничениями.

Такие оболочки постепенно вытесняют ранее применявшиеся крахмальные капсулы, которые в современной практике используются ограниченно.

Использование капсул, обработанных формальдегидом (так называемых глутаминовых капсул), а также капсул на основе кератина не допускается в современной фармацевтической практике и не соответствует действующим требованиям безопасности.

Отдельную группу составляют микрокапсулы — лекарственные формы, в которых действующее вещество (твёрдое, жидкое или газообразное) заключено в оболочку с размером частиц, как правило, от нескольких микрометров до сотен микрометров.

Микрокапсулирование применяется для защиты действующих веществ, маскировки вкуса и обеспечения контролируемого высвобождения и используется преимущественно в промышленном производстве.

Приготовление капсул

Капсулы изготавливаются в промышленных условиях, однако в аптечной практике допускается наполнение готовых твёрдых капсул, при наличии соответствующего разрешения и соблюдении требований нормативных документов.

Наполнение капсул может осуществляться:

• вручную — с применением капсульных блоков и дозирующих приспособлений, обеспечивающих точность массы;
• механизированным способом — с использованием капсульных машин.

При наполнении строго контролируется масса дозы и равномерность распределения лекарственного вещества. Применение не предназначенных для фармацевтической практики приспособлений и методов ручного уплотнения порошков не допускается.

Сборы

Сбор (Species — ед. ч., им. п.) — лекарственная форма, представляющая собой смесь предварительно высушенных и измельчённых частей одного или нескольких видов лекарственного растительного сырья, предназначенную для приготовления водных извлечений (настоев, отваров) или для непосредственного применения в соответствии с инструкцией.

Измельчение растительного сырья осуществляется различными способами в зависимости от морфологических особенностей используемых частей растения, в том числе:

• корневищ;
• корней;
• стеблей;
• цветков или соцветий (корзинок);
• листьев;
• плодов и семян.

В ряде случаев отдельные компоненты не требуют дополнительного измельчения (например, мелкие цветки или соцветия).

Из мягких частей растений формируют крупноизмельчённые сборы с размером частиц, как правило, 1–5 мм.

Из твёрдых частей сырья (корни, корневища, кора) получают мелкоизмельчённые сборы с размером частиц обычно 0,5–3 мм.

Растительные компоненты в составе сборов оказывают различное фармакологическое действие (обволакивающее, отхаркивающее, мочегонное, противовоспалительное и др.), которое формируется за счёт совокупности биологически активных веществ.

В отдельных случаях сборы могут дополняться эфирными маслами или кристаллическими веществами, что требует особого технологического подхода для обеспечения равномерного распределения компонентов.

Приготовление сборов

Измельчение лекарственного растительного сырья проводят с использованием траво- и корнерезок. Для измельчения твёрдых частей (корней, плодов, семян) применяют дисковые или вальцовые мельницы.

Для получения заданной степени измельчения используют вибрационные сита, позволяющие отделять пылевидные частицы, как правило, через сита с отверстиями до 0,2 мм.

Смешивание компонентов сборов осуществляется в механических смесителях до достижения однородности.

При введении эфирных масел используют их растворы (чаще спиртовые), которыми равномерно опрыскивают перемешанную массу.

Кристаллические вещества (например, соли) предварительно растворяют в минимальном количестве воды и также наносят путём опрыскивания всего объёма сбора.

После увлажнения сборы подвергают подсушиванию в шкафных или ленточных сушилках. По мере испарения растворителя вещества кристаллизуются и закрепляются на поверхности растительного сырья, в том числе в опушении листьев и цветков.

При отсутствии опушения у растительных компонентов допускается кратковременное пропитывание сборов растворами с последующим высушиванием, что обеспечивает аналогичный технологический эффект. Простое механическое смешивание солей в сухом виде не обеспечивает равномерного распределения и устойчивости состава.

Пилюли

Пилюли (pilula — ед. ч., им. п.) — плотная дозированная магистральная лекарственная форма для внутреннего применения, представляющая собой пластичную массу, сформированную в отдельные дозы. Пилюля включает действующее вещество и формообразующую основу.

Следует отметить, что в современной аптечной практике пилюли практически не применяются. Данная лекарственная форма имеет историческое и учебное значение и была вытеснена более технологичными и стабильными формами (таблетками, капсулами), обеспечивающими точность дозирования, воспроизводимость и удобство применения.

Исторически для изготовления пилюль использовали индифферентные или слабо действующие вспомогательные вещества, формирующие пластичную основу, в том числе:

• жидкие компоненты — сиропы, этиловый спирт, глицерин, жидкие экстракты;
• сыпучие компоненты — сухие экстракты и порошки, гуммиарабик, трагакант, тальк, крахмал и другие наполнители.

Тип формообразующих веществ, как правило, указывался в рецепте. При отсутствии прямых указаний выбор основы осуществлялся с учётом её способности обеспечивать однородность массы и быстрое распадение пилюль в желудке.

Фармакопейные характеристики

Согласно требованиям, изложенным в ранее действующих фармакопейных источниках, пилюли должны были соответствовать следующим параметрам:

• правильная округлая форма, сохраняющаяся при хранении;
• сухая, ровная и гладкая поверхность;
• масса одной пилюли — 0,1–0,5 г;
• диаметр — 4–8 мм.

По консистенции пилюльная масса представляла собой однородную пластичную (тестообразную) систему, пригодную для формования и деления на равные дозы.

Выводы

• Твёрдые лекарственные формы включают сыпучие, гранулированные и компактные препараты и классифицируются по структуре, способу применения и технологии получения.
• Изготовление твёрдых лекарственных форм в аптечной практике выполняется по фармакопейным требованиям и нормативам, с обязательным соблюдением точности дозирования и санитарных условий.
• Универсальная технологическая схема твёрдых форм включает подготовку сырья, взвешивание, измельчение, смешивание, дозирование/формование, упаковку и оформление.
• Порошки остаются основной твёрдой формой аптечного изготовления и подразделяются по дисперсности, составу и способу отпуска (дозированные и недозированные).
• Таблетки и драже относятся преимущественно к промышленным формам и изготавливаются в условиях специализированного производства с применением вспомогательных веществ и технологий покрытия.
• Капсулы могут производиться промышленно, а в аптечной практике допускается наполнение готовых твёрдых капсул при соблюдении требований к массе дозы и равномерности смеси.
• Сборы как форма лекарственного растительного сырья требуют технологически корректного измельчения, просеивания, смешивания и особых приёмов введения эфирных масел и кристаллических веществ.
• Пилюли и ряд исторических твёрдых форм в современной практике почти не используются, уступив место более технологичным и воспроизводимым таблеткам и капсулам.